알파폴드3: 생성형 AI를 통한 신약개발 혁신

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Nimrita Koul의 "AlphaFold 3 - A Generative AI Model to predict 3D structure of biomolecules"을 번역한 글입니다.

알파폴드(AlphaFold)는 아미노산 서열(amino acid sequence)로부터 단백질의 3차원 구조를 예측하는 심층 신경망 모델( deep neural network model)로, 구글 딥마인드(Google DeepMind)와 아이소모픽 랩스(Isomorphic Labs)가 개발했습니다.

AlphaFold-3 (AF3)는 알파폴드(AlphaFold) 모델 시리즈의 최신 생성형 AI(Generative AI) 모델입니다. 생체 분자 시스템의 구조를 원자 수준에서 정확하게 파악할 수 있습니다. AlphaFold3는 거의 모든 단백질의 3D 구조뿐만 아니라 세포 내의 DNA, RNA 및 기타 저분자 리간드 간의 상호 작용을 정확하게 예측할 수 있습니다. 또한 단백질 변형(post-translational modifications)과 이온이 이러한 분자 시스템에 미치는 구조적 영향(structural impact)도 예측할 수 있습니다.

질병과 인류 (Diseases and Humanity)

인류는 항상 자신을 괴롭히는 질병을 치료(cure)하거나 처치(treat)할 수 있는 효과적인 의약품(medicines)이나 시술(interventions)을 원해 왔습니다.
이를 위해 과학자와 의사(healers)는 질병을 효과적으로 치료할 수 있는 다양한 천연 및 합성 분자(natural and synthetic molecules)를 계속 연구하고 있습니다. 약물 분자(drug molecules)의 효과는 유기체 세포(cells of an organism (bio-molecules)) 내 존재하는 화학 분자(chemical molecules)와의 상호 작용에 달려 있습니다. 이러한 상호 작용은 주로 유기체(organism)의 구성 요소인 단백질과 같은 생체 분자(bio-molecules)의 구조에 의해 결정됩니다.
현재 과학자들은 생명체(living organisms)의 세포에 존재하는 최소 2억 개의 단백질이 있으며, 각각 고유한 3D 모양을 가지고 있다고 알려져 있습니다. 단백질의 모양에 따라 단백질의 작동 방식과 기능이 결정됩니다. 매년 수많은 새로운 단백질이 발견되고 있습니다.

Image Source: https://deepmind.google/technologies/alphafold/

단백질 외에도, 인간, 식물, 동물 등 생명체의 세포에는 단백질, DNA, RNA, 리간드 및 이온으로 알려진 작은 분자로 이루어진 수십억 개의 분자 기계(molecular machines)가 포함되어 있습니다. 이러한 분자들은 수백만 가지의 가능한 조합으로 서로 상호작용합니다. 이러한 분자의 작용을 이해하면 노화, 질병의 발병 및 진행, 질병을 걸릴 가능성(proneness to a diseases ) 등과 같은 생명의 프로세스(life’s processes)을 이해하는 데 도움이 됩니다.
우리 몸의 세포에 존재하는 이러한 생체 분자(biomolecules)의 구조와 그 특성, 그리고 복잡한 상호작용을 이해하는 것은 질병을 이해하고 치료할 수 있는 적절한 약물을 설계하는 데 매우 중요합니다.
그러나 단백질의 정확한 구조를 알아내는 데는 오랜 시간과 막대한 비용이 소요될 수 있습니다.

단백질 접힘 문제 (The protein-folding problem)

단백질의 3차원 구조를 그 안에 있는 아미노산 서열(sequence of amino acids)만으로 결정하는 문제를, 단백질 폴딩 문제라고 합니다.

알파폴드(AlphaFold 3)는 이 문제를 해결하기 위한 솔루션으로, 아미노산을 기반으로 단백질의 3차원 구조를 안정적으로 예측하는 것 외에도 그 이상의 기능을 수행할 수 있습니다.

단백질의 구조 (Structure of Proteins)

단백질은 3차원 구조입니다.

Image Source:https://en.wikipedia.org/wiki/File:Main_protein_structure_levels_en.svg

단백질의 구조는 구슬을 엮은 것과 비슷합니다. 그것은 아미노산 서열(amino acid sequence)로 알려진 일련의 화학 물질로 구성되어 있습니다. 이러한 서열은 유기체의 DNA에 인코딩된 명령에 따라 함께 조립됩니다.
아미노산(20가지 종류의 아미노산이 있음)은 특정 패턴에 따라 결합하여 단백질 3D 구조의 복잡한 컬, 루프, 주름(curls, loops and pleats)을 형성합니다.
단백질의 구조를 결정하기 위해 사용되는 기존의 방법에는 자기공명영상, X-선 결정학 등이 있습니다. 이 방법들은 오류가 발생하기 쉽고 고가의 장비가 필요합니다.
과학자들은 아미노산 서열(sequence of amino acids)만으로 단백질의 구조를 안정적으로 결정할 수 있는 방법을 찾기 위해 노력해왔습니다. 이것이 바로 단백질 폴딩 문제입니다.
생물학적 분자의 구조와 특성, 질병 메커니즘에 대한 연구를 돕기 위해 연구자들은 머신러닝과 딥러닝 모델을 꽤 오래 전부터 사용해 왔습니다.

질병 통제를 위한 약물 설계 문제 외에도 플라스틱과 같은 생분해성 물질로 인한 문제를 인식하게 되었고, 이러한 환경적 위험을 대체할 수 있는 새로운 바이오 재생 가능 물질을 찾고 있습니다. 또한 인류의 배고픔을 해결하기 위해 우리는 해충에 더 강한 작물을 원합니다. 이 두 가지 문제도 분자의 구조와 특성을 이해하면 해결할 수 있습니다.

알파폴드3의 구조rchitecture of AlphaFold3)

알파폴드3(AF3)는 트라이앵글 어텐션 메커니즘(triangular attention mechanism)이 적용된, 맞춤형 트랜스포머 모델(심층 신경망 모델)로 구성된 생성형 AI(Generative AI) 모델입니다. 이전 모델인 AlphaFold2를 개선한 것입니다.
생체 분자 복합체(biomolecular complex)(다양한 형태의 단백질, DNA, RNA, 분자 리간드(molecular ligands), 이온(ions))에 대한 설명을 입력(input)으로 받아, 해당 생체 분자 복합체(biomolecular complex)의 3D 구조를 생성/예측합니다.
입력된 시스템(input-specified system)에서 모든 원자의 개별 3D 좌표를 생성하는 디퓨전 프로세스(diffusion process)를 사용하는 것입니다.

Image Source: Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w

AF3의 구조는 입력으로 제공된 화학복합체(chemical complex)의 쌍표현(pairwise representation)을 진화시키는 여러 모듈과 이 쌍표현(pairwise representation)을 사용하여 명시적인 원자 위치(explicit atomic positions)를 생성하는 모듈로 구성됩니다. 페어포머 모듈(pairformer module)은 차원(n,n,c)의 쌍 표현과 차원(n,c)의 단일 표현을 입력으로 받습니다. n은 토큰 수(고분자 잔기와 원자), c는 채널 수(쌍 표현의 경우 128, 단일 표현의 경우 384)입니다. 각각 독립적인 훈련 가능한 파라미터 세트를 가진 48개의 트라이엥귤러 업데이트의 블록(blocks of triangular update)이 있습니다. 디퓨전 모듈(diffusion module)은 토큰별 표현(per-token representations)을 나타내는 거친 배열과 세밀한 배열(coarse and fine arrays)을 입력으로 받습니다.

AF3는 단백질 데이터 뱅크에 포함된 전 세계 분자 구조 데이터에 대해 학습되어 있으며, 여기에 포함된 알려진 모든 생체 분자 복합체의 99% 이상을 처리할 수 있습니다.

AF3로 뭘 할 수 있나? (What can AF3 do?)

생체 분자 시스템의 구조에 대한 정확한 원자 수준의 시각(atomic-level view)을 제공합니다. AlphaFold3는 거의 모든 단백질의 3D 구조뿐만 아니라 세포 내의 DNA, RNA 및 기타 저분자 리간드 (small molecule ligands)간의 상호 작용을 정확하게 예측할 수 있습니다.
또한 이러한 분자 시스템에 대한 단백질 변형(post-translational modifications)과 이온의 구조적 영향(structural impact)을 예측할 수 있습니다.
AF3를 통해 연구자들은 이전에 특성화된 적이 없는 복합체의 구조를 빠르고 정확하게 예측할 수 있어 인류에게 신약 설계의 기본 툴을 제공할 수 있습니다.
알파폴드3가 생체 분자 시스템의 구조를 정확하게 예측함으로써 이전에는 어렵거나 불가능했던 질병에 대한 새로운 치료법을 발견할 수 있게 되었습니다. 항체나 기타 치료용 단백질과 같은 새로운 치료 방식을 설계하는 것이 가능해졌습니다.
표적(질병의 치료 또는 치료를 위해 약물 분자가 작용하는 단백질 및 기타 생체분자)의 구조를 전체 생물학적 맥락에서 다른 단백질 결합 파트너(protein binding partners), DNA, RNA 및 리간드 보조인자(ligand cofactors)와 복합적으로 살펴봄으로써 더 나은 약물을 개발할 수 있습니다.

연구용 AF3는 어디에서 찾을 수 있나요? (Where can you find AF3 for your research?)

1/ GitHub Repository:

전문가인 경우 DeepMind의 원본 코드를 참조하세요:

Try it here: https://github.com/google-deepmind/alphafold

2/ AF Protein Database:

AF3를 연구 툴로 사용하고자 하는 연구자라면 알파폴드(AlphaFold) 단백질 구조 데이터베이스 링크를 참고하세요:

Try it here: https://alphafold.ebi.ac.uk/

알파폴드 단백질 구조 데이터베이스를 통해 2억 개 이상의 단백질 구조 예측에 액세스할 수 있습니다.

3/ AF Server

알파폴드 서버는 AF3 기반의 무료 웹 서비스로, 하나의 플랫폼에서 단백질, DNA, RNA, 리간드, 이온을 포함한 매우 정확한 생체 분자 구조 예측을 생성하고 단백질과 핵산의 화학적 변형을 모델링할 수 있습니다. 전 세계에서 비상업적 용도로 무료로 사용할 수 있습니다.